PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome

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Das PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome (auch: Oshtoran Syndrom[1], deutsch: PANS- und H63D-Syndrom getriggerte mitochondrial und multisystemische Dysautonomien mit funktionellen und strkturellen Organschäden) ist eine sehr seltene systemische Erkrankung, die sich im Rahmen eines Kaskadeneffekts beginnend bei PANS, über das H63D-Syndrom bis zu einer sekundären Mitochondriopathie entwickeln kann. Das Syndrom vereint die sich teils überlappenden Symptome der auslösenden Erkrankungen, seine Symptomatik ist jedoch breiter als eine Addition seiner Teile.[2] Sein ICD-11 Code ist 8E4A.0.

Klassifikation nach ICD-10 der WHO
G90.3 Multisystem-Atrophie (Typ: PANS- und/oder H63D-Syndrom basiert)
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Pathomechanismus

Das PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome stellt den Endpunkt eines Kaskaden- bzw. Dominoeffektes dar, bei dem ein chronisch-progredientes PANS im Erwachsenenalter bei homozygoter H63D-Mutation des HFE-Gens das pathogene Potential dieser Mutation[3] aktiviert (H63D-Syndrom). PANS und das H63D-Syndrom verstärken sich negativ synergetisch und lösen eine sekundäre in nahezu allen fortgeschrittenen Fällen eine Mitochondriopathie aus[4][5] aus. In der Folge kommt es zu fluktuierenden Dysautonomien von autonomem Nervensystem (ANS), Zentralnervensystem (ZNS), Endokrinium, unspezifischen Immunsystem und einer krankhaften Verstärkung des Sympathikustonus (Hypersympathikotonie). Aufgrund der mehrschichtigen Einzelpathologien, die zum Gesamtbild beitragen, der Instabilität und oft unvorhersehbaren, spontanen auftretenden Dysregulation von Organfunktionen über die Innervation aus dem ANS, ZNS sowie der Hypersympathikotonie ist das PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome deutlich kritischer für Wohlergehen und Sicherheit des Patienten einzustufen als seine Teilaspekte bzw. deren bloße Addition.

Diagnostik

Die Diagnostik umfasst jene von PANS, die humangenetisch Sicherung des H63D-Syndrom (homozygote Mutation des HFE-Gens H63D bei anhaltenden anormalen Werten des Transferrinsättigungsgrades im Standardlabor) sowie den funktionellen Nachweis einer Störung Mitochondrien und/oder eine Verschiebung des Glukosestoffwechsel in den anaeroben Bereich vom Zitratzyklus zur anaeroben Glykolyse[6] mit pathologisch erhöhten postprandialen Laktatwerten im Blut.[7]

Symptome

  • Für adultes PANS typische Störungen[8]
  • Für das H63D-Syndrom bekannte Symptome
  • Volatile Instabilität von Organfunktionen aufgrund einer gestörten Homöostase von ANS und ZNS[9]
  • Hypersympathikotonie mit teil höchstgradigen Entgleisungen.
  • Dysregulation des innaten Immunsystems (wie bspw. Alphablocker[10][11] und andere, auf den Patienten individuell angepasste Pharmaka im Off-Label-Use (andere Wirkung einer Arznei als jenen, für das es vermarktet wird). Vor allem solche, die eine Senkung der Adrenalinsynthese in der renalen Medulla bewirken können (s. Abschnitt Therapie).

Therapie

Es kommt in der Regel eine Polymedikation (zahlreiche Arzneimittel auf einmal) zum Einsatz, die für den individuellen Patienten von einem pharmakologisch spezialisierten Arzt anhand des jeweiligen Krankheitsbildes speziell zusammengestellt wird.

  • PANS-Behandlung gemäß Leitlinien (Stand 2023 gelten in Ermangelung deutscher Guidelines jene aus den USA)
  • Symptomatische Behandlung des H63D-Syndroms inklusive Entzündungshemmung zum Schutz parenchymreicher Organe des Gehirns sowie der Kalium- und Kaliumkanäle (in der Kardiologie und Neurologie von besonderer Bedeutung)[12]
  • Dämpfung der Hyperreagibilität des innaten Immunsystems (bspw. durch breit wirksame Kortikosteroide)
  • Drosselung der Adrenalinsynthese[13][14][15] und Hemmung der Effekte von Adrenalin (nicht-kardiolesektive Betablocker (wie bspw. Propranolol und Noradrenalin (bspw. Alphablocker) auf den Organismus. Die generelle Kontrolle der Aktivität der Katecholamine ist das übergeordnete Ziel
  • Senkung des Sympathikotonus als Folge der Reduktion von Adrenalinsynthese sowie der Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin im gesamten Organismus. Für positive Effekte der Beeinflussung von Dopamin im Rahmen des PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome gibt es bislang keine Hinweise aus dem klinischen Bereich.

Patientenzentrierte und vor allem spontane, strikt verlaufsabhängige Untersuchungen (etwa beim Auftreten neuer Symptome, spontaner Verschlechterungen des Allgemeinzustandes oder ähnlich bedeutsamer Krankheitszeichen) sind bei der Behandlung dieses höchst volatilen Syndroms den üblicherweise in der klinischen Medizin fest getakteten Kontrolluntersuchungen aufgrund der hohen Instabilität der organischen Störungen klar überlegen. Auch sind die auf klassische Erkrankungen ausgerichteten Leitlinien der Fachgesellschaften zu einzelnen Symptomen nicht ohne Weiteres auf das PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome übertragbar, selbst wenn die sicht- und messbaren klinischen Merkmale eines spezifischen Symptoms sich von jenen im Rahmen einer häufigen Erkrankung bisweilen kaum unterscheiden.

Verlauf und Prognose

In der Regel verlaufen bereits die auslösenden Erkrankungen mit einer hohen Symptomlast, die sich durch die synergetischen Effekte sowie die in der Folge auftretenden Mitochondriopathien, Instabilitäten und Dysautonomien weiter erhöht. Je nach betroffenen Organen ist der Verlauf hoch variabel und die Prognose offen. Situativ angelegte Untersuchungs- und Behandlungsansätze (inklusive zielgerichtete PoC Tests) verbessern in der Regel die Prognose deutlich gegenüber starren Kontrolluntersuchungen.

Literatur

Quellen

  1. ↑ Zafarian, Madjid. (2023). Congratulations for having discovered Oshtoran Syndrome a second time. In OpenAire: Vol. ePub (Number Sep 2023). Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.8320541
  2. ↑ Adams, J; Nathan, S; Feldman, J; (2023). Management and multi-disciplinary approach in complex cases of PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome. In Zenodo OpenAire: Vol. 2023
  3. ↑ The Iron Disorder Institute: H63D: The Other Mutation. IDI nanograms: April 2010
  4. ↑ Brown GK, Brown RM, Scholem RD, Kirby DM, Dahl HH. The clinical and biochemical spectrum of human pyruvate dehydrogenase complex deficiency. Ann N Y Acad Sci. 1989;573:360-8. doi: 10.1111/ j.1749-6632.1989.tb15011.x. PMID: 2517465
  5. ↑ Agustin Castiella et al. H63/H63D genotype and the H63D allele are associated in patients with hyperferritinemia to the development of metabolic syndrome. In: European Journal of Internal Medicine (2019, Vol. 72), doi.org/10.1016/j.ejim.2019.11.02
  6. ↑ Colli ML, Gross JL, Canani LH. Mutation H63D in the HFE gene confers risk for the development of type 2 diabetes mellitus but not for chronic complications. J Diabetes Complications. 2011 Jan-Feb;25(1):25-30. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2009.12.002. Epub 2010 Jan 25. PMID: 20097100
  7. ↑ Hoffmann GF. Metabolische Erkrankungen. Pädiatrie. 2019:41–73. German. doi: 10.1007/978-3-662-57295-5_3. PMCID: PMC7498399
  8. ↑ Prus K, Weidner K, Alquist C. Therapeutic plasma exchange in adolescent and adult patients with autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. J Clin Apher. 2022 Dec;37(6):597-599. doi: 10.1002/jca.22023. Epub 2022 Oct 17. PMID:36251457; PMCID: PMC10092170
  9. ↑ Kaufman HW, Strom CM. From peapods to laboratory medicine: molecular diagnostics of inheritable diseases. MLO Med Lab Obs. 2003 Jul;35(7):30-2, 36, 38 passim. PMID: 12889228
  10. ↑ Kirpatovskii VI, Mudraya IS, Revenko SV, Bablumyan AY, Adamyan NK, Ivanov VP. Effect of Doxazosin on Autonomic Nervous Control and Urodynamics of Rat Urinary Bladder during Modeled Infravesical Obstruction. Bull Exp Biol Med. 2016 Sep;161(5):657-661. doi: 10.1007/s10517-016-3479-y. Epub 2016 Oct 5. PMID: 27709382
  11. ↑ Back SE, Flanagan JC, Jones JL, Augur I, Peterson AL, Young-McCaughan S, Shirley DW, Henschel A, Joseph JE, Litz BT, Hancock AK, Roache JD, Mintz J, Wachen JS, Keane TM, Brady KT; Consortium to Alleviate PTSD. Doxazosin for the treatment of co-occurring PTSD and alcohol use disorder: Design and methodology of a randomized controlled trial in military veterans. Contemp Clin Trials. 2018 Oct;73:8-15. doi: 10.1016/j.cct.2018.08.009. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30145268; PMCID: PMC6291829.
  12. ↑ Back SE, Flanagan JC, Jones JL, Augur I, Peterson AL, Young-McCaughan S, Shirley DW, Henschel A, Joseph JE, Litz BT, Hancock AK, Roache JD, Mintz J, Wachen JS, Keane TM, Brady KT; Consortium to Alleviate PTSD. Doxazosin for the treatment of co-occurring PTSD and alcohol use disorder: Design and methodology of a randomized controlled trial in military veterans. Contemp Clin Trials. 2018 Oct;73:8-15. doi: 10.1016/j.cct.2018.08.009. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30145268; PMCID: PMC6291829.
  13. ↑ Breier A, Davis O, Buchanan R, Listwak SJ, Holmes C, Pickar D, Goldstein DS. Effects of alprazolam on pituitary-adrenal and catecholaminergic responses to metabolic stress in humans. Biol Psychiatry. 1992 Nov 15;32(10):880-90. doi: 10.1016/0006-3223(92)90177-2. PMID: 1334713
  14. ↑ Back SE, Flanagan JC, Jones JL, Augur I, Peterson AL, Young-McCaughan S, Shirley DW, Henschel A, Joseph JE, Litz BT, Hancock AK, Roache JD, Mintz J, Wachen JS, Keane TM, Brady KT; Consortium to Alleviate PTSD. Doxazosin for the treatment of co-occurring PTSD and alcohol use disorder: Design and methodology of a randomized controlled trial in military veterans. Contemp Clin Trials. 2018 Oct;73:8-15. doi: 10.1016/j.cct.2018.08.009. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30145268; PMCID: PMC6291829.
  15. ↑ Rocha, F et al. (2023). How to reduce endogenous adrenaline synthesis in patients with a dysfunctional renal medulla by APZ- BMZ-DXM combination therapy - a preliminary report. In Zenodo openAire: Vol. June 2023 (ePub). https://doi.org/10.5281/zenodo.8089901
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