H63D-Syndrom

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Klassifikation nach ICD-10 der WHO
E83.1 Störungen des Eisenstoffwechsels
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Beim H63D-Syndrom (auch: Oslo Syndrom[1]) handelt es sich um einen gesonderten Phänotyp (Krankheitsbild) einer homozygoten Mutation des HFE-Gens H63D, das ansonsten dafür bekannt ist allenfalls eine leichte klassische Hämochromatose zu verursachen. HFE steht für high Fe, also zu viel Eisen.[2] Das H63D-Syndrom geht zwar ebenfalls mit einer Eisenüberladung des Körpers einher (vor allem im Gehirn, am Herzen, der Leber, der Haut und den männlichen Keimdrüsen), allerdings in Form von nicht an Transferrin und Ferritin gebundenem freien Eisen (non-transferrin bound iron, kurz: NTBI). Weitere, der klassischen Hämochromatose ähnliche Symptome sind ebenfalls möglich.[3][4][5][6][7]

Subtypen

Stand 2023 wurden drei Varianten des Syndroms unterschieden. Gemeinsam ist ihnen als Diagnosekriterium eine homozygote Mutation des HFE H63D-Genes, ein pathologischer Eisenstoffwechsel mit Anreicherung von nicht an Transferrin gebundenes Eisen (NTBI) im Organismus sowie disseminierte Entzündungsherde, die durch die üblichen Entzündungsmarker nicht, über die erfassbar sind, über die Kynurenin/Tryptophan-Ratio (Quotient) jedoch in 60% bis 90% der Fälle schon. Zudem befallen alle drei Varianten vornehmlich die gleichen Organe, wenn auch mit Abweichungen im klinischen Gesamtbild:[8][9][10]

  • H63D-Syndrom Typ-1 (weiterhin ohne den Zusatz “Typ-1” in Gebrauch): Details werden in diesem Artikel beschrieben.
  • H63D-Syndrom Typ-2: weniger übersichtliche Symptomstruktur mit großerer Dominanz der disseminierte Entzündungsherde in Form von oxidativen Mikroentzündungen.
  • H63D-Syndrom Typ-3: geläufig unter dem Namen Oshtoran Syndrom schädigt Organe, autonomes und zentrales Nervensystem ähnlich genau geordnet wie Typ-1, jedoch wie Typ-2 nicht nur durch NTBI Eisen, sondern oxidative Mikroentzündungen und in der Folge autonomen Dysfunktionen.

Symptome und Unterschied zur Hämochromatose

Beide Erkrankungen, die klassische Hämochromatose wie auch das H63D-Syndrom, führen zu einer Überladung des menschlichen Organismus mit Eisen. Der kardinale Unterschied zwischen beiden Störungen des Eisenstoffwechsels ist die Art des Eisens und seine Wirkung auf die Organe. Während es bei einer Hämochromatose zu einer Überladung mit Ferritin (Eisen, das an ein Protein gebunden ist) kommt, schädigt im Rahmen des H63D-Syndroms freies Eisen (NTBI) - meist infolge einer Hypotransferrinämie - Zellen in Hirn, Herz, Leber, Haut und bei Männern die Hoden. NTBI besitzt die Fähigkeit, in bestimmte Zellen und Kalziumkanäle einzudringen. In den Zellen führt es zu Oxidationsprozessen, welche die betroffenen Zellen schädigen oder absterben lassen. Im fortgeschrittenen Stadium finden sich daher beim H63D-Syndrom unter anderem Hirnschäden (vor allem in der Substantia nigra und in den Basalganglien), Herzmuskelschäden bzw. Überleitungsstörungen (z. B. Blockbilder im Elektrokardiogramm (EKG)) und variable Dysfunktionen der Leber. Die Haut zeigt eine Hyperreagibilität, Urologen finden bei betroffenen Männern leicht atrophische Hoden.[11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23][24][25][26][27]

Zusammenfassung der Hauptmerkmale und Leitsymptome:[28]

  • Hypotransferrinämie
  • Chronisch erhöhte Transferrinsättigung > 45 % (meist > 55 %, mehrmalige Testungen sind aufgrund nutritiv bedingter Schwankungen obligat)
  • Ablagerung von NTBI Eisen in Gehirn und Parenchymgewebe
  • Langsam progressive Degeneration der Substantia nigra und der Basalganglien
  • Denkstörungen (oft hochgradig und meist primär obsessiver Natur, vereinbar mit Dysfunktionen der Basalganglien), cave: Fehldiagnose als “seelisches Leiden” mit der Konsequenz der Verzögerung einer korrekten Diagnose ist in der Frühphase praktisch immer der Fall
  • Tic-Störungen (variabel, oft Tourette-ähnlich, teils inkl. Gefahr der Selbstverletzung)
  • REM-Schlaf-Störungen mit Gefahr der Selbstverletzung
  • Variable motorische Störungen (im späten Verlauf ggf. auch Parkinson-Symptome)
  • Dementielle Syndrome verschiedener Schweregrade (von leichten kognitiven Einschränkungen bis zum dementiellen Vollbild, seitens des Symptombildes am ehesten vereinbar mit einer Levy-Body-Demenz)
  • Posturale Instabilität (idem zur Parkinson-Erkrankung)
  • Narkolepsie, oft mit Kataplexie (bei bereits erfolgter Manifestation eines degenerativen Hirnschadens)
  • Herzschäden und Herzfunktionsstörungen (vor allem Überleitungsdefekte und Arrhythmien)
  • Leberschäden (schon im frühen Verlauf oft eine unerklärliche Leberverfettung)
  • Überschießende Reaktionen des inerten Teils des Immunsystems mit nicht vorhersehbaren Autoimmunreaktionen
  • Gestörte Bewegungsabläufe im Verdauungssystem (partielle Paralyse, ähnlich zum Parkinsonsyndrom)
  • Geringgradige bis mäßige Schrumpfung des Hodengewebes bei männlichen Patienten mit degenerativen Anzeichen in der Sonographie)
  • Hautsymptome variabler Art (inklusive Impetigo, Juckreiz, Hyperreagibilität etc.)
  • Selten: Nierenbeteiligung, Augenerkrankungen durch NTBI induzierte oxidative Prozesse, Schwerhörigkeit usw.

Diagnostik

Das H63D-Syndrom, als einer von mehreren Phänotypen einer homozygoten Mutation des HFE-Genes H63D, wird über mittels der Zusammenschau von Klinik (Symptomen) und Laborwerten diagnostiziert. Als “Faustformel” gilt:

+ Zeichen einer Hirndysfunktion

+ Herzleiden

+ Auffälligkeiten an der Leber

(+ milde Hodenatrophie)

+ Transferrinsättigung >50 % (vor allem bei Hypotransferrinämie und parallel oft niedrigem Ferritin)

– andere Erkrankungsursachen

= Verdacht auf H63D-Syndrom

Die Bestätigung erfolgt humangenetisch durch die Testung der HFE-Gene auf homozygote Mutationen.[29][30]

Behandlung

Anders als Ferritin oder an andere Proteine gebundenes Eisen, kann freies NTBI-Eisen nicht aus dem Körper entfernt werden. Die klassischen Hämochromatosebehandlungen mittels Aderlass etc. sind beim H63D-Syndrom wirkungslos bis schädlich, da sie dem Körper des Patienten das “gute” und lebensnotwendige Ferritin entziehen während das toxische NTBI im Organismus verbleibt.[31] Einzig eine frühzeitige Diagnose mit anschließender ärztlich kontrollierter eisenarmer Diät kann den Verlauf der Erkrankung im Einzelfall ggf. verlangsamen. Insbesondere sind normale Werte der Transferrinsättigung anzustreben, da NTBI im Normalfall erst bei Transferrinsättigungsgraden von gut über 50 % im menschlichen Körper entsteht. Die üblichen Hämochromatosebehandlungen können für H63D-Syndrom Patienten daher sogar nachhaltig gefährlich sein, da das lebenswichtige Ferritin bei diesem Syndrom normal niedrig ist und nur dieses bei den Hämochromatosebehandlungen aus dem Körper entfernt wird.[32] Entsprechend erfolgt die Behandlung weitestgehend symptombezogen mit Arzneistoffen oder Hilfsmitteln. Das H63D-Syndrom gilt, Stand September des Jahres 2023, weiterhin als unheilbar.

Weiterführende Informationen

  • Sørensen, Sven; Berg, Thomas; Papadopoulos, Anastastios et al.: H63D Syndrome. Consensus Paper of the International H63D Research Consortium, 1. Auflage. Oslo, Sankt Petersburg, Norderstedt 2020. ASIN: B0842VQ1G8 (Englisch)
  • Weiterer gut belegter Lexikonartikel (Deutsch).
  • Silas E. Frank: Das Gen H63D Syndrom: Auch bekannt als Oslo-Syndrom oder der Eisenbruder des Morbus Wilson. (ISBN 9783750434073)

Quellen

  1. ↑ International H63D Syndrome Research Consortium, LCG Greece Research, Jewish University of Colorado, Dr. Marianne Kaufmann Association for H63D Patients, Luzia Healthcare n.e.V, Adams, Jacob, & Diamandis, Carolina. (2022). H63D Syndrome renamed Oslo Syndrome (6.2). Zenodo. doi.org/10.5281/zenodo.6565132
  2. ↑ HGNC Genetics, HFE gene. Abgerufen am 30. Dezember 2019
  3. ↑ Kostas Pantopoulos: Inherited Disorders of Iron Overload. Front. Nutr. 5:103. doi: 10.3389/fnut.2018.00103
  4. ↑ Wint Nandar, James R. Connor: HFE Gene Variants Affect Iron in the Brain. The Journal of Nutrition, Volume 141, Issue 4, April 2011
  5. ↑ Dekker MC, Giesbergen PC, Njajou OT, van Swieten JC, Hofman A, 127. Breteler MM, van Duijn CM. Mutations in the hemochromatosis gene (HFE), Parkinson’s disease and parkinsonism. Neurosci Lett. 2003;348:117–119.
  6. ↑ Steven M. LeVine, James R. Connor, Hyman M. Schipper: Redoxactive Metals in Neurological Disorders. New York Academy of Sciences, 2004.
  7. ↑ Sareen S. Gropper, Jack L. Smith, Timothy P. Carr: Advanced Nutrition and Human Metabolism. Cengage Learning, 7th edition, Boston 2016.
  8. ↑ Honda, Riku. (2023). Oshtoran Syndrome, PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome, and H63D-Syndrome Type-3: Clarification and Unification of Nomenclature. In Zenodo openAire: Vol. Sep 2023 ePub https://doi.org/10.5281/zenodo.8325611
  9. ↑ Feldman, Jo, Honda, Riku, Schneider, Katharina, Schmidt, Richard, & Tudor, Adrian. (2023). Oshtoran Syndrome aka Spider-Man's Disease or PANS-H63D-Instability-Syndrome: A rare illness amplified by pop culture and scientific perseverance. In Zenodo openAir: Vol. September 2023. Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.8322986
  10. ↑ Adams, Jacob, Nathan, Simon, Feldman, Jo, Honda, Riku, Asgari, Ali, Ivanova, Olga, & Diamandis, Carolina. (2023). Management and multi-disciplinary approach in complex cases of PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome. In Zenodo OpenAire: Vol. July 2023 (7.1, Number ePub). Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.8299513
  11. ↑ Bartzokis G, Lu PH, Tishler TA, Peters DG, Kosenko A, Barrall KA, Finn JP, Villablanca P, Laub G, Altshuler LL, Geschwind DH, Mintz J, Neely E, Connor JR: Prevalent iron metabolism gene variants associated with increased brain ferritin iron in healthy older men. J Alzheimers Dis. 2010 Apr;20(1):333–341.
  12. ↑ Brissot P, Ropert M, Le Lan C, Loreal O. Non-transferrin bound iron: a key role in iron overload and iron toxicity. BBA Gen Subjects (2012) 1820:403–10. doi: 10.1016/j.bbagen.2011.07.014
  13. ↑ Athiyarath R, Arora N, Fuster F, Schwarzenbacher R, Ahmed R, George B, et al. Two novel missense mutations in iron transport protein transferrin causing hypochromic microcytic anaemia and haemosiderosis: molecular characterization and structural implications. Br J Haematol. (2013) 163:404– 7. doi: 10.1111/bjh.12487
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  25. ↑ Steven M. LeVine, James R. Connor, Hyman M. Schipper: Redoxactive Metals in Neurological Disorders. New York Academy of Sciences, 2004.
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  28. ↑ Es gelten die o.g. Quellen
  29. ↑ P. Adams, P. Brissot, L. W. Powell: EASL International Consensus Conference on Haemochromatosis. Journal of Hepatology 2000;33:485–504.
  30. ↑ Iron Disorders Institute nanograms: H63D - Other Mutation. April 2010
  31. ↑ de Valk, Addicks, Gosriwatana et al.: Non-transferrin-bound iron is present in serum of hereditary haemochromatosis heterozygotes. Eur J Clin Invest. 2000 Mar;30(3):248-51.
  32. ↑ Jakeman A, Thompson T, McHattie J, Lehotay DC: Sensitive method for nontransferrin-bound iron quantification by graphite furnace atomic absorption spectrometry. Clin Biochem. 2001 Feb;34(1):43-7
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